L’immunothérapie contre le cancer pourrait être stimulée par des acteurs inattendus : les bactéries résidant dans les cellules tumorales. Des chercheurs de l’Institut Weizmann des Sciences et leurs collaborateurs ont découvert que le système immunitaire «voit» ces bactéries et montré qu’elles peuvent être exploitées pour provoquer une réaction immunitaire contre la tumeur. L’étude peut également aider à clarifier le lien entre l’immunothérapie et le microbiome intestinal, en expliquant les résultats de recherches antérieures selon lesquelles le microbiome affecte le succès de l’immunothérapie.
La recherche a été menée en collaboration avec le Dr Jennifer A. Wargo de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas) ; le Pr Scott N. Peterson du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (La Jolla, Californie) ; le Pr Eytan Ruppin du National Cancer Institute, États-Unis ; le Prof Arie Admon du Technion et d’autres scientifiques.
Les traitements d’immunothérapie de cette dernière décennie ont considérablement amélioré les taux de guérison de certains cancers, en particulier le mélanome malin, mais pour le mélanome, ils ne fonctionnent que dans environ 40% des cas. Le Pr Yardena Samuels du département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann étudie les «panneaux indicateurs» moléculaires – fragments de protéines, ou peptides, à la surface des cellules – qui marquent les cellules cancéreuses comme étrangères et peuvent donc servir de cibles supplémentaires potentielles pour l’immunothérapie. Dans la nouvelle étude, elle et ses collègues ont étendu leur recherche de nouveaux panneaux de signalisation du cancer aux bactéries connues pour coloniser les tumeurs.
En utilisant des méthodes développées par le Dr Ravid Straussman, qui fut l’un des premiers à révéler la présence de bactéries dans les cellules cancéreuses, Samuels et son équipe, dirigée par le Dr Shelly Kalaora et Adi Nagler (co-première auteurs), ont analysé des échantillons de tissus de 17 tumeurs de mélanome métastatique provenant de neuf patients. Ils ont obtenu des profils génomiques bactériens de ces tumeurs, puis ont appliqué une approche connue sous le nom de HLA-peptidomique pour identifier les peptides tumoraux qui peuvent être reconnus par le système immunitaire.
L’analyse peptidomique HLA a révélé près de 300 peptides de 41 bactéries différentes à la surface des cellules de mélanome. La nouvelle découverte cruciale était que les peptides étaient affichés sur la surface des cellules cancéreuses par des complexes de protéines HLA – des complexes qui sont présents sur les membranes de toutes les cellules de notre corps et jouent un rôle dans la régulation de la réponse immunitaire.
L’une des tâches du HLA est de sonner l’alarme sur tout ce qui est étranger en «présentant» des peptides étrangers au système immunitaire afin que les cellules T immunitaires puissent les «voir». «En utilisant la peptidomique HLA, nous avons pu révéler les peptides HLA de la tumeur de manière impartiale. Cette méthode nous a déjà permis dans le passé d’identifier des antigènes tumoraux qui ont montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques« , explique Kalaora.
On ne sait pas pourquoi les cellules cancéreuses devraient effectuer un acte apparemment suicidaire de ce type: présenter des peptides bactériens au système immunitaire, qui peut réagir en détruisant ces cellules. Mais quelle qu’en soit la raison, le fait que les cellules malignes présentent ces peptides de cette manière révèle un type d’interaction entièrement nouveau entre le système immunitaire et la tumeur. Cette révélation fournit une explication potentielle de la façon dont le microbiome intestinal affecte l’immunothérapie. Certaines des bactéries identifiées par l’équipe étaient des microbes intestinaux connus. La présentation des peptides bactériens à la surface des cellules tumorales est susceptible de jouer un rôle dans la réponse immunitaire, et des études futures pourraient établir quels peptides bactériens améliorent cette réponse immunitaire, permettant aux médecins de prédire le succès de l’immunothérapie et d’adapter un traitement personnalisé. par conséquent.
De plus, le fait que les peptides bactériens sur les cellules tumorales soient visibles par le système immunitaire peut être exploité pour améliorer l’immunothérapie. «Beaucoup de ces peptides étaient partagés par différentes métastases du même patient ou par des tumeurs de différents patients, ce qui suggère qu’ils ont un potentiel thérapeutique et une puissante capacité à produire une activation immunitaire», explique Adi Nagler. Dans une série d’expériences en cours, Samuels et ses collègues ont incubé des cellules T de patients atteints de mélanome dans une boîte de laboratoire avec des peptides bactériens dérivés de cellules tumorales du même patient.
Résultat : les cellules T ont été activées spécifiquement vers les peptides bactériens. « Nos résultats suggèrent que les peptides bactériens présentés sur les cellules tumorales peuvent servir de cibles potentielles pour l’immunothérapie », a déclaré Yardena Samuels. « Ils peuvent être exploités pour aider les cellules T immunitaires à reconnaître la tumeur avec plus de précision, afin que ces cellules puissent monter une meilleure attaque contre le cancer. Cette approche pourra à l’avenir être utilisée en combinaison avec des médicaments d’immunothérapie existants. »
Ont également participé à cette recherche au Weizmann Institute of Science : Dr Deborah Nejman, Dr Michal Alon, Chaya Barbolin, Dr Ronen Levy, Sophie Trabish, Dr Leore Geller, Polina Greenberg, Gal Yagel, Dr Aviyah Peri et Lior Roitman du Département de biologie cellulaire moléculaire ; Yuval Bussi, le Dr Adina Weinberger, Maya Lotan-Pompan et le Pr Eran Segal du Département d’informatique et de mathématiques appliquées et du Département de biologie cellulaire moléculaire ; Dr Ron Rotkopf et Ofra Golani du Département des laboratoires centraux des sciences de la vie ; Le Dr Tali Dadosh et le Dr Smadar Levin-Zaidman du Département de soutien à la recherche chimique ; Dr Garold Fuks du Département de physique des systèmes complexes ; et le Dr Raya Eilam du Département des ressources vétérinaires.
Publication dans Nature,